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Cannabidiol

Seit einiger Zeit gibt es einen regelrechten Boom auf CBD-haltige Produkte wie CBD Öl und so ist es gefĂŒhlt buchstĂ€blich in aller Munde. Doch was ist CBD ĂŒberhaupt? Wo kommt es her und wofĂŒr ist es gut? Im folgenden Artikel erfahren sie mehr zu dem angeblichen Wunderstoff aus der Hanf Pflanze.

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Die Hanfpflanze

Bei Hanf handelt es sich um eine uralte Kulturpflanze, die schon vor 5 Tausend Jahren als Nutzpflanze angebaut und auch als Heilpflanze angewendet wurde. Cannabis ist nichts anderes als der botanische Name von Hanf. Die Familie der Hanfpflanzen nennt man Cannabaceae und der Nutzhanf, der heutzutage vorwiegend angebaut wird, ist die Sorte Cannabis Sativa L. Aus ihr werden Hanffasern, Lebensmittel und Kosmetik, aber auch das beliebte CBD Öl und weitere CBD Produkte hergestellt. Hierbei achtet man auf die Verwendung von Pflanzen mit einem besonders hohen CBD Gehalt und einem THC Gehalt von unter 0,2 %. Das macht sie fĂŒr die Herstellung von Haschisch und Marihuana unbrauchbar.

Ein EU-Katalog fĂŒr zertifizierte Hanfsorten legt fest, welche Hanfpflanzen in Deutschland angebaut und als NahrungsergĂ€nzungsmittel Verwendung finden dĂŒrfen. Das besondere Augenmerk dabei liegt auf einer möglichst geringen Konzentration von THC im BlĂŒtenharz. Grund dafĂŒr ist die psychoaktive Wirkung des Cannabinoides, welchem Cannabis seine jahrelange Drogenkarriere verdankt.

FĂŒr den Anbau von medizinischem Hanf verwendet man die Sorte Cannabis Indica. Sie verfĂŒgt ĂŒber einen besonders hohen THC Gehalt und eignet sich daher bestens fĂŒr die Produktion von medizinischem Hanf. Wer diesen anbauen darf, wird von der Cannabis-Agentur festgelegt - einer Behörde innerhalb der Bundesagentur fĂŒr Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM.

Cannabis Sorte

Cannabis Indica

Cannabis Sativa

Vorteile

großes therapeutisches Potenzial

großes therapeutisches Potenzial

Nachteile

psychoaktive Wirkung


Auch der Anbau von Nutzhanf ist nicht so ohne weiteres möglich. Man kann nicht einfach Cannabis im Garten anbauen und sein eigenes CBD Öl herstellen. Das ist nur möglich, wenn:

  • es sich um Unternehmen der Landwirtschaft im Sinne des 1 Abs. 4 des Gesetzes ĂŒber die Alterssicherung der Landwirte (ALG) handelt, deren BetriebsflĂ€chen die § 1 Abs. 5 ALG genannte MindestgrĂ¶ĂŸe erreichen oder ĂŒberschreiten (§ 1 Abs. 2 S. 1 ALG), mit Ausnahme von Unternehmen der Forstwirtschaft, des Garten- und Weinbaus, der Fischzucht, der Teichwirtschaft, der Imkerei, der Binnenfischerei und der WanderschĂ€ferei.
  • das Unternehmen die fĂŒr eine BeihilfegewĂ€hrung nach der VO (EU) Nr. 1307/2013 in der jeweils geltenden Fassung in Betracht kommt,
  • und der Anbau ausschließlich aus zertifiziertem Saatgut von Sorten erfolgt, welche am 15. MĂ€rz des Anbaujahres in dem in Art. 9 der Delegierten Verordnung (EU) Nr. 639/2014 genannten gemeinsamen Sortenkatalog fĂŒr landwirtschaftliche Pflanzenarten aufgefĂŒhrt sind (vgl. Weber BtMG/Weber, 5. Aufl. 2017, BtMG § 24a Rn. 13-14).

Pharmakologie von Hanf

Aufgrund seiner vielfÀltigen Inhaltsstoffe ist Cannabis gerade dabei, sich einen Platz in der Geschichte der Medizin zu sichern. UnzÀhlige Forschungsarbeiten beschÀftigen sich mit der Pharmakologie von Hanf und das nicht erst seit ein paar Jahren.

Cannabis Sativa L. findet seit Jahrtausenden weltweit in der Medizin Verwendung. Grund fĂŒr die Wirkung der Phytocannabinoide auf den Menschen ist das menschliche Endocannabinoid System (endo = innen). Dieses reagiert auf eine Reihe pflanzlicher, synthetischer und endogene Stoffe - darunter auch die Cannabinoide aus dem Hanf. Das Endocannabinoid System ECS besteht aus den Cannabinoid Rezeptoren - dem Cannabinoid Rezeptor 1 + 2, die im gesamten Körper verteilt sind. Die CB1 und CB2 Rezeptoren interagieren mit bestimmten Stoffen - den körpereigenen Endocannabinoiden, die unser Körper selbst herstellen kann. Mithilfe dieser Stoffe werden unzĂ€hlige VorgĂ€nge im Körper gesteuert. So gehören zu den Aufgaben des Endocannabinoid Systems unter anderem:

  1. Gehirnentwicklung
  2. Kontrolle der Motorik
  3. GedÀchtnis
  4. retrograde neuronale Kommunikation
  5. Regulation der NĂ€hrstoffzufuhr
  6. Zellwachstum
  7. Regulation des Immunsystems

Dabei scheinen sich die Wirkstoffe zu den Rezeptoren wie SchlĂŒssel zu einem Schloss zu verhalten.

Die bekanntesten Endocannabinoide sind Anandamid und Arachidonoylglycerol. Anandamid zum Beispiel ist in großen Mengen im Zentralnervensystem zu finden und kommt außerdem in Kakao bzw. in Schokolade vor. Seinen Namen hat das Endocannabinoid aus dem Sanskrit - er bedeutet GlĂŒck / GlĂŒckseligkeit. Die Wirkungen von Anandamid bezĂŒglich des Endocannabinoid Systems sind heute noch nicht gĂ€nzlich bekannt, obwohl es bereits 1992 entdeckt wurde. Man geht aber davon aus, dass es Ă€hnlich wie THC funktioniert, allerdings ohne dessen psychoaktiven Effekt, und Einfluss hat auf:

  • Schmerzregulation
  • Appetit
  • Belohnungssystem
  • GefĂŒhle wie Freude oder Euphorie (Ă€hnlich wie “Runner's High”)
  • BewĂ€ltigung von Stress

Wie kommt CBD in die Cannabispflanze?

Cannabidiol - abgekĂŒrzt als CBD - ist eines von vielen Cannabinoiden. Die BlĂŒten weiblicher unbefruchteter Cannabis Pflanzen produzieren ein Harz, in dem mehr als 100 dieser natĂŒrlich chemischen Wirkstoffe vorkommen. Die zwei berĂŒhmtesten Cannabinoide sind THC Delta-9-Tetrahydrocannabinol und CBD Cannabidiol, welches man auch zur Herstellung von CBD Öl verwendet. ZusĂ€tzlich zu den Cannabinoiden findet man im Harz der Hanfpflanze weitere pharmakologisch wirksame Substanzen, wie Terpene und Flavonoide. Diese Stoffe dienen zum einen der Abwehr von SchĂ€dlingen, als Lockstoffe fĂŒr Insekten aber auch zur Kommunikation untereinander. Allerdings gibt es noch keine genauen wissenschaftlichen Aussagen darĂŒber, welche Wirkweise die Cannabinoide in der Hanfpflanze haben. Hier tappt die Forschung noch ziemlich im Dunkeln.


Die Entstehung von Cannabidiol in den DrĂŒsen

Cannabidiol wird in ganz speziellen DrĂŒsen produziert, die sich ĂŒberall auf der OberflĂ€che der Cannabispflanze befinden, mit Ausnahme der Samen und Wurzeln. Die meisten dieser DrĂŒsen findet man an den BlĂŒtenstĂ€nden weiblicher unbefruchteter Pflanzen, weshalb diese bevorzugt fĂŒr die Produktion von medizinischem Hanf zur Gewinnung von THC und der Herstellung von CBD Öl und anderen CBD Produkten angebaut werden.

Die Produktion des Harzes findet im DrĂŒsenkopf und den oberen Stellen der DrĂŒsen-Stiele statt. Wie das im Einzelnen ablĂ€uft, können die Forscher Stand heute noch nicht genau nachvollziehen. GegenwĂ€rtig geht man davon aus, dass die Cannabinoide aus einer Art Vorstufe von Terpenen entstehen. Solange die Cannabispflanze lebt, findet man in ihr die Cannabinoide hauptsĂ€chlich in ihren psychisch inaktiven SĂ€ureformen vor. Diese verwandeln sich nach der Ernte und Trocknung durch den Einfluss von WĂ€rme und Sauerstoff und so wird aus den SĂ€uren THCA und CBDA dann THC und CBD. Den Vorgang dieser Verwandlung nennt man Decarboxylierung.

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Die Eigenschaften der Phytocannabinoide

Aufgrund ihrer vielen positiven Eigenschaften werden Cannabinoide als Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Beschwerden und Krankheiten eingesetzt. So zum Beispiel bei:

  • neuropathischen Schmerzen und Spastiken
  • infantilen Spasmen und Epilepsie bei Kindern
  • Appetitlosigkeit
  • Übelkeit, Erbrechen

Die bedeutendste Eigenschaft der Cannabinoide fĂŒr den Menschen ist ihre FĂ€higkeit, mit dem ECS unseres Körpers zu interagieren und ganz bestimmte Reaktionen hervorzurufen. Die Forscher stehen im Grunde noch ganz am Anfang ihrer Arbeit und können nur begrenzt die umfangreichen pharmakologisch bedeutsamen Effekte benennen. Derzeit halten die Wissenschaftler den Einsatz der Pflanzenstoffe bei folgenden Beschwerden fĂŒr möglich (1):

  • Schmerzen zu lindern
  • EntzĂŒndungen zu hemmen
  • Spastiken zu lösen
  • Ängste einzudĂ€mmen
  • zu beruhigen
  • zu entspannen
  • Epilepsie zu lindern

Forscher zeigten an Studien, dass THC / CBD Spray bei Schmerzen (2) oder CBD Öl bei Schlafstörungen (3) wirksam sein könnte.


Wirkung von Cannabidiol

Cannabidiol CBD ist zusammen mit Tetrahydrocannabinol THC das zum heutigen Stand am meisten erforschte Cannabinoid. Das bedeutet nicht, dass man schon alles ĂŒber CBD herausgefunden hat. Aber es gibt zumindest ein paar wichtige Erkenntnisse. So weiß man, dass Cannabidiol.

  1. nicht psychoaktiv ist, keinen Rausch auslöst und nicht high macht.
  2. anders als Tetrahydrocannabinol THC nicht als Droge oder BetÀubungsmittel gilt.
  3. eine große pharmakologische Bedeutung hat.
  4. bereits als Medikament bei Epilepsie eine gute Wirkung zeigt.

CBD interagiert in unserem Körper mit den genannten Cannabinoid Rezeptoren und ist dadurch in der Lage, wichtige Prozesse zu beeinflussen. Dabei fungiert es als Antagonist und scheint in der Lage, die Rezeptoren blockieren zu können. Die Wirkungen im Körper durch Cannabidiol werden auf unterschiedliche Weise ausgelöst, die man bis heute noch nicht vollumfÀnglich erklÀren kann. Sicher ist man sich allerdings, dass es unter anderem auf die Signalweiterleitung in Zellen und auf die Apoptose der T-Lymphozyten im Immunsystem einwirkt. (4)


Einsatz von CBD

CBD kommt in vielen verschiedenen Formen zum Einsatz. Die Frage, ob Cannabidiol als Wirkstoff nach jahrelangem hin und her nun zu den sogenannten Novel Foods gehört, also zu den neuartigen Lebensmitteln zĂ€hlt, ist immer noch nicht abschließend beantwortet (Stand 15.12.2020), sodass seine Verwendung in NahrungsergĂ€nzungsmitteln oder als Lebensmittel Probleme verursacht. Außerdem war eine lange Zeit nicht klar, ob Cannabidiol zu den Drogen, Arzneimitteln oder Lebensmitteln gehört. Diese GesetzeslĂŒcke machten sich viele Produzenten zunutze und verwendeten trotz unklarer Rechtslage den Wirkstoff Cannabidiol, um CBD-haltige Produkte wie CBD Öl, CBD Liquid oder CBD Kaugummi herzustellen.

Nachdem die Weltgesundheitsorganisation WHO mehrfach betont hatte, dass Cannabidiol keine Droge ist, bestĂ€tigte das im November 2020 auch der EuropĂ€ische Gerichtshof EuGH in einem Urteil. Das ließ zunĂ€chst viele Hersteller aufatmen. Doch nur kurz.

Da Cannabis schon seit mehreren tausend Jahren als Nutzpflanze angebaut und wohl auch zum Verzehr genutzt wurde, streiten sich Hersteller CBD-haltiger Produkte und das Bundesamt fĂŒr Verbraucherschutz und Lebensmittel BVL darum, ob Cannabidiol als sogenanntes Novel Food in den Katalog fĂŒr “neuartige Lebensmittel” gehört oder nicht. Auf den Seiten des BVL ist dazu Folgendes zu lesen: “Da bislang keine ausreichenden Nachweise erbracht wurden, dass CBD-haltige Produkte in nennenswertem Umfang vor dem Stichtag 15. Mai 1997 in der EuropĂ€ischen Union verzehrt wurden, sind diese Erzeugnisse – vorbehaltlich einer Einordnung als Arzneimittel – EU-weit als neuartige Lebensmittel (Novel Food) zu betrachten.”

Das wĂŒrde bedeuten, dass jedes Produkt mit dem Wirkstoff Cannabidiol einer gesonderten Zulassung als Lebensmittel bedarf.

Diese Einstufung wirft neue Probleme auf. Denn die Einordnung von Cannabidiol bzw. CBD Öl als neuartiges Lebensmittel hat weitreichende Folgen fĂŒr die Hersteller und VerkĂ€ufer.

Jeder, der jetzt Produkte mit Cannabidiol in Verkehr bringen möchte, muss fĂŒr jedes Produkt eine extra Zulassung beantragen.

Die wenigsten Hersteller von NahrungsergĂ€nzungsmitteln bzw. CBD Ölen - besonders viele kleinere Start-Ups - können sich dieses Verfahren, das eine solche Zulassung beinhaltet, leisten. Denn das nimmt eine Menge Zeit in Anspruch und verursacht hohe Kosten. Das bedeutete fĂŒr viele, dass sie ihr CBD Öl und die anderen CBD-haltigen Produkte vom Markt nehmen mĂŒssen oder ansonsten mit hohen Strafen bzw. Verboten rechnen können. Diese Situation macht das Inverkehrbringen CBD-haltiger NahrungsergĂ€nzungsmittel schwierig und fĂŒhrt mittlerweile dazu, dass CBD Öle nicht mehr oder nur noch selten zur oralen Einnahme, sondern als sogenannte Aromaöle angeboten werden. An den CBD Ölen hat sich nichts geĂ€ndert außer die Verpackung bzw. Produktbeschreibung. Hier wird jetzt sogar der Hinweis “nicht zum Verzehr geeignet” auf den CBD Öl Verpackungen von den Behörden erwartet und es dĂŒrfen keine Empfehlungen zur Einnahme von CBD Öl gemacht werden.


Einsatz von Cannabidiol in der Medizin

Cannabidiol CBD wird nicht nur bei der Herstellung von Lebensmitteln oder NahrungsergĂ€nzungsmitteln verwendet, sondern findet aufgrund seiner pharmakologischen Effekte auch in Arzneimitteln fĂŒr verschiedene Krankheiten Anwendung. Medizinisches Cannabis auf Rezept, sei es nun in Form von BlĂŒten, Pulver oder als Cannabis Extrakt, enthĂ€lt immer einen natĂŒrlichen Gehalt an Cannabidiol. In vielen FĂ€llen ist das sogar ausdrĂŒcklich gewĂŒnscht. Außerdem gibt es seit einiger Zeit ein Medikament aus den USA - Epidiolex, welches auch in Europa zugelassen ist. Dessen Hauptwirkstoff ist Cannabidiol und es wird als Therapie bei bestimmten Epilepsien von Kindern - dem sogenannten Lennox Gastaut Syndrom und dem Dravet Syndrom eingesetzt. Studien haben ergeben, dass dieses Medikament dazu in der Lage ist, infantile Spasmen zu lindern und die epileptischen AnfĂ€lle zu lindern, sowie die AnfallshĂ€ufigkeit um einiges zu reduzieren.


Welche Cannabidiol CBD Produkte gibt es?

Der Markt ist voll von CBD Produkten, was das Ganze ein wenig unĂŒberschaubar macht. Neben CBD Öl und Liquids zum Rauchen findet man eine ganze Reihe an verschiedenen Artikeln:


Nicht alle diese Cannabidiol Produkte, vor allem die NahrungsergÀnzungsmittel und Lebensmittel sind in Deutschland zugelassen, werden jedoch online angeboten.

Beim Einkauf von CBD Öl oder einem anderen CBD Produkt empfiehlt es sich ganz genau hinzuschauen, ob in dem CBD Öl tatsĂ€chlich eine wirksame Menge Cannabidiol CBD enthalten ist. RĂŒckschlĂŒsse darauf kann man aus den Angaben zur Herstellung der CBD Extrakte und entsprechenden Labor Zertifikaten ziehen. Im Zweifelsfall fragen Sie einfach beim Hersteller nach. Hanföl zum Beispiel, enthĂ€lt kein CBD. Denn in den Samen der Hanfpflanze, aus denen Hanföl im Kaltpressverfahren hergestellt wird, sind keine Phytocannabinoide enthalten.

Die Kohlendioxid-Extraktion zĂ€hlt zu den sichersten und am hĂ€ufigsten angewandten Herstellungsverfahren fĂŒr CBD Extrakte. Aus den StĂ€ngeln der Hanfpflanze im Kaltpressverfahren CBD zu extrahieren gelingt in der Regel nicht. Auf solche Produkte sollten Sie beim Einkauf verzichten. Auch reines Hanfsamenöl, welches zwar gesund ist, enthĂ€lt kein Cannabidiol CBD und verfĂŒgt auch nicht ĂŒber dessen Eigenschaften.


CBD als Arzneimittel fĂŒr viele Erkrankungen

Außer dem oben bereits genannten Cannabis Arzneimittel Epidiolex aus den USA, welches zur Therapie bei den kindlichen Epilepsien auf Rezept verordnet wird, gibt es bislang kein weiteres reines Cannabidiol CBD Medikament.

Allerdings fordern einige Stimmen die Einstufung des Wirkstoffs Cannabidiol CBD aufgrund seiner vielseitigen therapeutischen Wirkung als Arzneimittel. Nach ihrer Meinung wÀre dann die Verbrauchersicherheit deutlich höher und Scharlatanen der Weg zum Betrug durch angeblich Cannabidiol-haltige Produkte verwehrt. Denn dann wÀren die Zulassungskriterien von CBD Produkten deutlich strenger und deren Produktion erheblich besser kontrolliert.


Anwendung Cannabidiol

Aus vielen Foren und Facebook Gruppen ist mittlerweile bekannt, dass es eine riesengroße Anzahl Erfahrungsberichte zur Anwendung von Cannabidiol bei allerlei Beschwerden und Erkrankungen gibt (5). Und auch zahlreiche Studien sind darĂŒber zu finden. So gehen Forscher mittlerweile von folgenden Effekten aus:

  • entzĂŒndungshemmend (6)
  • schmerzlindernd (7)
  • Linderung von Angststörungen (8)

Wissenschaftler forschen weiter an der Wirkung von Cannabidiol auf entzĂŒndlich schmerzhafte Krankheiten und Beschwerden.

Inwieweit CBD Extrakte in CBD Öl eine Wirkung bei o.g. Beschwerden haben, hĂ€ngt immer von der Konzentration des Wirkstoffs im Öl und der eigenen Konstitution ab. Hinzu kommt die Wirksamkeit der Synergien von Pflanzenstoffen untereinander und mit weiteren Substanzen aus dem Cannabis-Harz, wie den Terpenen und Flavonoiden. Forscher gehen davon aus, dass die Wirksamkeit von CBD steigt, sobald es zusammen mit Substanzen aus seiner natĂŒrlichen Umgebung eingenommen wird. Das nennt man den sogenannten Entourage Effekt, der dafĂŒr verantwortlich ist, dass Vollspektrum CBD Ölen bzw. einer Cannabidiol Lösung mit dem vollen Pflanzenspektrum eine bessere Wirksamkeit zugeschrieben wird. Diese Öle enthalten neben Cannabidiol CBD auch einen geringen Anteil an THC und viele weitere Pflanzenstoffe aus Cannabis. Im Grunde kann nie ausgeschlossen werden, dass in CBD Extrakten auch THC enthalten ist und umgekehrt. Daher ist auch die Werbeaussage “THC frei” irrefĂŒhrend und verboten. Das gilt nicht fĂŒr synthetisch hergestellte Produkte.


Was sagen die CBD Studien

Trotz einiger kritischer Stimmen sind die erfolgreichen Studien ĂŒber die Anwendung von Cannabidiol bei vielen Erkrankungen nicht mehr unter den Tisch zu kehren. Immer wieder tauchen Ergebnisse auf, welche die positiven Effekte von Cannabidiol aufs Neue bestĂ€tigen.

Cannabidiol bei Krebs und in der Palliativmedizin

Zahlreiche prĂ€klinische Studien der letzten Jahre weisen alle auf eine therapeutische Wirksamkeit von Cannabidiol bei unterschiedlichen Krankheiten hin. Auch wenn anders als bei THC, noch nicht ausreichend Beweise fĂŒr die Wirksamkeit von CBD vorliegen, weist das Deutsche Krebsforschungszentrum in Helmholtz seine Patienten darauf hin, dass sie sich von ihrem Arzt CBD-haltige Rezepturarzneimittel verschreiben lassen können. (9)

Außerdem wird vermutet, dass CBD in der Palliativmedizin die Versorgung von Patienten besonders bei folgenden Symptomen unterstĂŒtzen könnte (10) :

  • Schlaflosigkeit
  • Schmerzen
  • Angst
  • Depressionen
  • EntzĂŒndungen

Behandlung von Angst mit CBD

Forscher konnten beweisen, dass Cannabidiol gute Voraussetzungen fĂŒr die Therapie von Krankheiten wie Angststörungen und Depressionen (11) liefert aufgrund seiner:

  • anxiolytischen (angstlösenden)
  • antipsychotischen
  • neuroprotektiven

Effekte. Somit kĂ€me laut Meinung vieler Forscher die Behandlung mit Cannabidiol bei Patienten mit diesen psychischen Krankheiten durchaus infrage. (12) FĂŒr die Wirkung von CBD bei Kopfschmerzen und MigrĂ€ne gibt es leider noch keine gesicherten Studien.


Hat CBD auch Nebenwirkungen?

Da es sich bei Phytocannabinoiden um chemische Substanzen handelt, ist bei ihrer Einnahme Vorsicht geboten. Auch sie können unerwĂŒnschte Wirkungen hervorrufen. Laut einiger VerbraucherschĂŒtzer wĂŒrde CBD bei jedem Zehnten SchlĂ€frigkeit und Benommenheit auslösen. Genauso hĂ€ufig wurde aber auch das Gegenteil beobachtet. Außerdem gaben einige Anwender an, dass Dinge wie Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit und Durchfall nach der Einnahme vorkamen. Ist die richtige CBD Dosis erst einmal individuell perfekt eingestellt, gibt es ĂŒblicherweise keine Probleme.


Quellenverzeichnis

  1. https://www.aerztezeitung.de/Kongresse/Cannabinoide-multiple-Wirkung-vielfaeltiger-Einsatz-402341.html
  2. https://www.thieme.de/de/neurologie/72893.htm
  3. https://www.karger.com/Article/FullText/484886#:~:text=Die%20Resultate%20zur%20Wirkung%20von,mit%2040%20und%2080%20mg.
  4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19457575/
  5. https://cbdforumdeutschland.de/
  6. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0968089615000838?via%3Dihub
  7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31447137/
  8. https://link.springer.com/article/10.1007/s13311-015-0387-1
  9. https://www.krebsinformationsdienst.de/fachkreise/nachrichten/2020/fk10-cbd-oel-krebs.php
  10. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00482-019-00438-9
  11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4604171/
  12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31222854/